石斛方剂及其活性成分在眼科疾病治疗中的应用

Application of Dendrobium prescriptions and its active ingredients in the treatment of ophthalmic diseases

摘要

石斛防治眼部疾病历史悠久，且疗效显著。近年来石斛方剂及石斛活性成分在防治眼部疾病方面的研究也与日俱增。总结石斛方剂和生物碱、多糖、石斛酚、毛兰素等石斛活性成分对白内障、视网膜疾病、干眼症等常见眼科疾病的改善作用，并分析了石斛活性成分防治眼部疾病的作用机制，探讨了石斛活性成分有望开发为临床防治眼科疾病药物。

Abstract

Dendrobium species have a long history of treatment of eye diseases， and have remarkable curative effects. In recent years， the research of Dendrobium prescriptions and its active ingredients on the prevention and treatment of eye diseases has been increasing day by day. This review focuses on the improvement effect of its prescriptions and active components， such as alkaloids， polysaccharides， Dendrobium phenols and mulanins on common eye diseases such as cataract， retinal diseases， dry eye diseases， and analyzes the mechanism of action of Dendrobium active ingredients in the prevention and treatment of eye diseases. Moreover， this review discusses the prospect of Dendrobium active ingredients in clinical prevention and treatment of eye diseases.

关键词

石斛方剂 / 活性成分 / 白内障 / 干眼症

Key words

Dendrobium prescription / active ingredient / cataract / xerophthalmia

0 引 言

石斛为兰科（Orchidaceae）石斛属（Dendrobium Sw.）植物的总称，中国尚有上百种石斛，主要生长于秦岭⁃淮河以南的云南、广西、贵州、台湾、海南等省地。石斛在中国的研究历史极为悠久，作为植物，最早记录于《山海经》。约有一半石斛为传统中药材，其中金钗石斛（Dendrobium nobile Lindl）、霍山石斛（Dendrobium huoshanense C. Z. Tang & S. J. Cheng）、鼓槌石斛（Dendrobium chrysotoxum Lindl.）、流苏石斛（Dendrobium fimbriatum Hook）、铁皮石斛（Dendrobium officinale Kimura & Migo）已被录入《中国药典（2020年版）》。石斛以茎部入药，含有生物碱类、多糖、石斛酚、黄酮、联苄类等化学成分，其中铁皮石斛以多糖为主要药效成分，而金钗石斛以石斛碱为主要药效成分。生物碱和多糖具有抗衰老、降糖、抗老年痴呆、保肝、降脂等药理学作用。

石斛预治眼部疾病历史悠久，且疗效显著。石斛滋阴、清热、明目的功效是石斛成为眼科疾病治疗的依据，为研制石斛类眼科用药奠定了研究基础。石斛方剂及石斛活性成分在防治眼部疾病方面的研究也与日俱增。本文就石斛方剂和石斛活性成分对眼科疾病的作用作一综述，以期促进其在眼科疾病治疗方面的开发应用。

1 用于眼部疾病治疗的石斛方剂

石斛方剂在治疗糖尿病视网膜病变、干眼病等眼科疾病方面具有独特的优势。一方面，中医药可根据免疫性眼病、年龄相关性黄斑变性等疾病进程进行分期分证论治；另一方面，针对过敏性结膜炎、单疱病毒性角膜炎等易复发性眼病，中医药具有良好的抗复发优势。很多用于治疗眼科疾病的中药复方含有石斛，遗憾的是中药复方方剂中石斛的具体种类无资料可查询。虽然石斛方剂的作用不能全部归于石斛，但不可否认的是石斛在其中发挥着重要的作用。现将含石斛用于眼部疾病防治的方剂归纳于下（表1）^［1⁃26］。

2 石斛活性成分在眼科疾病治疗中的应用

石斛的化学成分主要有生物碱类、倍半萜类、黄酮类、芴酮类、香豆素类、联苄类、菲类、木脂素类、甾体类、酚类、多糖类等，这些活性成分具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等药理学作用，使其在眼科疾病治疗中发挥着积极的作用。

2.1 抗白内障的作用

白内障是由遗传或局部营养障碍、免疫与代谢异常、外伤、老化等引起的晶状体代谢紊乱，导致晶状体蛋白质变性而发生混浊。混浊的晶状体会干扰光线投射到视网膜上，引起视物模糊。白内障多见于40岁以上人群，且随年龄增长，发病率增高。目前白内障的主要治疗策略是手术和药物治疗，石斛的活性成分对白内障的防治具有积极的作用。

金钗石斛的主要活性成分为生物碱和多糖，研究表明金钗石斛总生物碱和多糖均有抗白内障的作用，且生物碱的疗效明显优于多糖^［27］。金钗石斛生物碱可以通过改变晶状体的蛋白质表达，改善晶状体浑浊过程改善糖尿病性白内障。从叠鞘石斛中提取的石斛酚也具有改善半乳糖诱导的白内障模型的作用^［28］，主要与其抑制醛糖还原酶（aldose reductase， AR）和诱导型一氧化氮合酶的基因表达有关。临床研究表明，叠鞘石斛滴眼液对糖尿病性白内障具有治疗作用^［29］。除此之外，鼓槌石斛活性成分石斛酚也可以抑制AR基因表达，降低AR活性，发挥抗白内障的作用^［30］。霍山石斛治疗白内障的主要活性成分为多糖，霍山石斛多糖的核心结构可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated protein kinase， MAPK）信号通路抑制H₂O₂诱导的人晶状体上皮细胞凋亡，还可通过干预氧化应激途径延缓糖尿病性白内障的发展^［31］。以上研究表明，石斛生物碱、多糖、石斛酚等活性成分防治各类白内障前景广阔，值得进一步深入研究。

2.2 抗视网膜疾病的作用

视网膜在视觉信息获取过程中起着至关重要的作用，视网膜神经元通过突触相互连接，将入射的光波转化为神经信号，再通过视神经纤维将其以动作电位的形式传递到大脑。视网膜疾病（diabetic retinopathy， DR）是由于遗传因素、环境状况、炎症、疾病等因素导致感光细胞和视网膜色素上皮细胞细胞数目减少，使视网膜生理功能降低，对视力造成不可逆的损伤。

石斛活性成分调控miR⁃223⁃3p/辅激活蛋白关联精氨酸甲基转移酶1轴激活视网膜细胞的活性，抑制凋亡，改善DR的病情发展^［32］。石斛乙醇提取物可抑制缺氧诱导因子（hypoxia⁃inducible factor 1α ，HIF⁃1α）/血管内皮生长因子（vascular endotheli‍al growth factor，VEGF）轴及下游促炎因子的表达，减少2型糖尿病大鼠视网膜血管生成，改善DR^［33］。鼓槌石斛中提取的低分子量的天然菲类化合物毛兰素可以抑制高血糖介导的细胞外信号调节激酶_1/2（extracellular signal⁃regulated kinase_1/2，ERK_1/2）⁃核因子κB（nuclear factor kappa⁃B， NF⁃κB）信号通路，减轻小胶质细胞引发的视网膜炎症，改善糖尿病DR^［34］。毛兰素还可通过调节内质网应激、抑制炎性因子的表达，减轻高糖诱导的恒河猴脉络膜视网膜内皮细胞损伤^［35］；体外实验表明，毛兰素调节ERK_1/2⁃HIF⁃VEGF/VEGFR₂的表达，消除链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠视网膜血管新生^［36］。鼓槌石斛乙醇提取物也可以通过抑制视网膜炎症和防止紧密连接蛋白occludin、claudin⁃1的减少，改善链脲佐菌素导致的糖尿病大鼠视网膜屏障损伤^［37］。金钗石斛通过核转录因子红系2相关因子2/血红素氧合酶1和MAPK途径保护视网膜细胞，使其免受紫外线诱导的氧化应激损伤^［38］。

Ｍüller细胞是一种特化的神经胶质细胞，具有维持视网膜正常结构的功能，是影响DR病情发展的关键细胞。铁皮石斛多糖具有提高Ｍüller细胞活性，减少Ｍüller细胞凋亡的作用^［39］，体内实验证明，铁皮石斛多糖还可降低糖尿病大鼠视网膜中炎性因子及VEGF的表达延缓DR的病情发展^［40］。以上研究表明，石斛提取物及活性成分具有显著改善DR的作用。

2.3 抗干眼症的作用

干眼症（dry eye disease， DED）是最常见的眼表疾病之一，是由于泪液质量、数量或流体动力学异常，引起的泪膜不稳定和眼表损伤的眼部疾病。目前DED的治疗方式主要是用人工泪液滴眼进行对症治疗，但其疗效暂时。

含有石斛的中药煎剂可以使DED模型小鼠角膜上皮糜烂，脱屑减少，角膜内皮保持完整，眼内泪液渗透性恢复^［41］。铁皮石斛和美花石斛水提物可上调水通道蛋白5（aquaporin 5， AQP5）的表达，抑制MAPK和NF⁃κB通路的激活，改善干眼症^［42］。除此之外，铁皮石斛滴眼液联合中药内服也可用于治疗白内障术后干眼^［43］。金钗石斛可通过抗炎，降低血清中基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein 9， MMP9）、细胞间粘附分子1（intercellular cell adhesion molecule⁃1， ICAM⁃1）、IL⁃6及VEGF的水平缓解部分糖尿病性干眼患者的症状^［44］。由此可见，石斛提取物及活性成分对DED也有一定的改善作用，值得进一步深入研究。

3 小 结

石斛是近些年国内外研究开发的一个热点药物，其研究主要集中在治疗神经退行性疾病、调节糖脂代谢等方面。但其在防治眼科疾病方面的应用仍然处在体外及动物实验阶段，虽然，石斛方剂和石斛提取物对眼科疾病防治作用已在许多实验中得到证实，但其作用机制仍未完全清楚，需进一步研究探索。

综上所述，无论是石斛方剂，还是石斛提取物，对干眼症、白内障、视网膜病变等眼科疾病均发挥着积极的防治作用。然而遗憾的是，石斛方剂中所用的石斛品种无资料可查询。进一步深入研究含有石斛方剂或生物碱、多糖、石斛酚、毛兰素等石斛活性成分对各类眼科疾病的疗效和作用机制，可为石斛在临床上防治眼科疾病提供有效的参考，也能为开发更多有特色的眼科疾病药物提供实验依据。

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基金资助

遵义市科技计划：遵市科合HZ字（2020）69号

贵州省科技支撑计划：黔科合基础-ZK［2022］⁃596

贵州省科技平台及人才计划：黔科平台人才［2020］-040

贵州省科技支撑计划：黔科合基础-ZK［2023］⁃575

遵义市科技计划：遵市科合HZ字（2022）245号